Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. - Страница 441

Влияние НВЛ на параметры легочной гемодинамики было показано как при краткосрочных, так и при длительных наблюдениях. В исследовании Thorens et al., НВЛ в течение 7 дней приводила к достоверному снижению Рра у больных с СОГ и кифосколиозом от 34+-12 до 21+-15 мм рт.ст. (р<0,05). В исследовании Schonhofer et al. при проведении НВЛ в течение 1го года у 20 больных с рестриктивными заболеваниями легких (кифосколиоз и посттуберкулезные последствия) также было выявлено значительное снижение Рра от 33+-10 до 26+-6 мм рт.ст. (p<0,01).

У больных с СОАС основным методом терапии является метод создания постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP). Как оказалось, СРАР не только устраняет ночную гипоксемию и избыточную дневную сонливость, но и снижает давление в ЛА. Alchanatis et al. показали, что использование СРАР в течение 6 мес у больных СОАС с ЛГ сопровождалось снижением Рра от 25,6+-4,0 до 19,5+-1,5 мм рт.ст. (p<0,001). В другом исследовании представлены аналогичные результаты: 4месячная СРАРтерапия у больных СОАС привела к снижению Ppa от 16,8+-1,2 до 13,9+-0,6 мм рт.ст. (p<0,05) и общего PRV от 231,1+-19,6 до 186,4+-12,3 динxсxсм⁵ (p<0,05); наибольшие изменения легочной гемодинамики наблюдались у больных СОАС с более выраженной ЛГ.

ОКСИД АЗОТА

Оксид азота (NO) является одним из важнейших медиаторов многих физиологических и патофизиологических процессов в большинстве систем организма: сердечнососудистой, дыхательной, нервной, иммунной, пищеварительной и мочеполовой. NO регулирует тонус, проницаемость и структуру сосудов, тонус гладких мышц внутренних органов, процессы воспаления и иммунной защиты.

Впервые ингаляционный NO для терапии ЛГ был использован PepkeZaba et al. в 1991 г. В настоящее время ингаляционная терапия NO широко используется для лечения пациентов с острым респираторным дистресссиндромом, при различных состояниях, сопровождающихся ЛГ, а также при заболеваниях, приводящих к нарушению газообмена, таких как ХОБЛ и ИЛФ.

В отличие от системных вазодилататоров ингаляционный NO не только обеспечивает мощный вазодилатирующий эффект, но обладает и селективным действием на сосуды малого круга, т.е. не действуют на системное кровообращение и не вызывает системной гипотензии. Благоприятный гемодинамический эффект ингаляционного NO у больных ХОБЛ с ЛГ был уже продемонстрирован в ряде проведенных исследований - так, Germann et al. отметили снижение Рра и PVR на 17% и 26% соответственно, Moinard et al. - на 19% и 29%, в одном из наших исследований - на 22% и 32%.

В дополнение к своим гемодинамическим эффектам NO может играть важную роль в предотвращении и обратном развитии ремоделирования легочных сосудов и правого желудочка. В работах in vitro была продемонстрирована способность NO регулировать процесс утолщения интимы легочных артерий, включая пролиферацию, миграцию и апоптоз гладкомышечных клеток, а также формирование экстрацеллюлярного матрикса.

Оптимальными дозами ингаляционного NO являются концентрации 2 - 10 ppm; высокие концентрации NO (более 20 ppm) способны вызвать чрезмерную вазодилатацию легочных сосудов и привести к ухудшению V_A/Q баланса и гипоксемии. Благоприятный эффект NO на газообмен у больных ХОБЛ показан в исследованиях, где данный агент использовался в сочетании с кислородом (т.е. NO + О₂ больше увеличивает РаО₂ по сравнению с О₂). Полученные результаты позволяют думать о том, что комбинация NO и кислорода у пациентов с ХОБЛ, сочетающейся с легочной гипертензией, может быть серьезной альтернативой традиционной терапии у данной категории больных.

Недавно были получены первые данные о длительной ингаляции NO в домашних условиях у больных ХОБЛ с ЛГ. В рандомизированном контролируемом исследовании Vonbank et al. на протяжении 3 мес проводилось сравнение эффективности комбинации NO и O₂ и монотерапии O₂ у 40 больных ХОБЛ тяжелого течения. У пациентов, получавших комбинацию NO и O₂, наблюдались значительные положительные изменения со стороны гемодинамических показателей: снижение Рра от 27,6+-4,4 до 20,6+-4,9 мм рт.ст. (p<0,001), повышение сердечного выброса от 5,6+-1,3 до 6,1+-1,0 л/мин (p=0,025), в то время у больных, получавших монотерапию O₂, данные параметры не изменились.

НОВЫЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ

В течение последних лет появились несколько перспективных препаратов, эффективность которых уж доказана у больных с первичной легочной гипертензией. К числу таких препаратов относятся простациклин и его аналоги, антагонисты рецепторов эндотелина и ингибиторы фосфодиэстеразы Vго типа.

Внутривенное введение простациклина у больных с тяжелым ХОБЛ и ЛГ приводило к снижению PVR, однако уже через сутки терапии эффект препарата полностью нивелировался, кроме того, на фоне терапии простациклином наблюдалось снижение PaO₂ и повышение фракции шунтирования. Такие же неблагоприятные эффекты внутривенного простациклина были отмечены у больных с ИЛФ. Однако благоприятный эффект простациклина наблюдался при других вторичных ЛГ: у больных с интерстициальным легочным фиброзом на фоне ССД и у больных саркоидозом.

Выбор другого пути доставки аналогов простациклина - ингаляционного - позволяет сохранить положительный эффект препарата на легочную гемодинамику, и в то же время устранить неблагоприятные эффекты на газообмен и системную гемодинамику. Olschewski et al. показали высокую эффективность ингаляционной формы стабильного аналога простациклина илопроста у больных с ЛГ на фоне ИЛФ. Препарат приводил к значительному снижению PVR, но при этом не влиял на РаО₂ и на системное артериальное давление. Эффективность ингаляционного илопроста продемонстрирована также у больных с ЛГ на фоне саркоидоза.

Силденафил является селективным ингибитором цГМФзависимой фосфодиэстеразы V типа, т.е., предотвращая деградацию цГМФ, приводит к снижению давления в ЛА. Эффективность силденафила в дозе 50 мг у больных с ИЛФ и ЛГ сравнима с NO по влиянию на Рра и PVR, но, в отличие от всех известных лекарственных препаратов, силденафил приводит к повышению РаО₂. В исследовании Alp et al. терапия силденафилом 50 мг 2 р/с в течение 3 мес у больных ХОБЛ привела к снижению Рра от 30,2±5,5 до 24,6±4,2 мм рт.ст. (p<0,01) и PVR от 401±108 до 264±52 динxсxcм⁵ (p<0,05); кроме того, у больных значительно увеличилась пройденная дистанция в тесте с 6минутной ходьбой: от 351±49 до 433±52 м (p<0,05). Приблизительно такие же данные об эффективности силденафила уже получены у больных ИЛФ с ЛГ: терапия препаратом в течение 3 мес приводила к увеличению дистанции в тесте с 6минутной ходьбой в среднем на 49,0 м (90% ДИ 17,5 - 84,0 м).

Босентан - антагонист рецепторов эндотелина1, который блокирует рецепторы эндотелина типа А (ЭТА) и типа В (ЭТВ). Активация данных рецепторов на гладкомышечных клетках вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. По данным пилотного исследования, терапия бесентаном у больных с ИЛФ не приводила к усугублению V_A/Q отношений, шунтированию и снижению РаО₂, и при этом наблюдалось небольшое, но достоверное снижение Рра (от 22,4 до 19,7 мм рт.ст.). По результатам недавно завершившегося исследования BUILD1, в которое были включены 158 больных ИЛФ, терапия босентаном на протяжении 1го года привела к снижению неблагоприятных совокупных событий (летального исхода и клинического ухудшения): 23% в группе босентана против 36% в группе плацебо (р=0,08), достоверное различие было получено у больных с ИЛФ, доказанном при открытой биопсии легких (12% против 38%, р=0,005). С учетом значительного повышения у больных ХОБЛ уровня эндотелина1 в крови существуют теоретические предпосылки для использования у данных больных антагонистов рецепторов эндотелина.