Патофизиология. Том 2 - Новицкий В. В. - Страница 127

гиперили гипофункцией соответствующей железы.

Очевидно, все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови с определенными

белками и циркулируют в двух формах - связанной и свободной. Из этих двух форм

связанный гормон биологически неактивен. Активностью обладает только свободная

форма гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клетках-мишенях.

Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, стероидных гормонов.

Так, например, в физиологических условиях в плазме крови кортизол и кортикостерон

связаны белками более чем на 90%, и лишь незначительное количество этих

кортикостероидов находится в свободном состоянии.

Общее количество циркулирующего тироксина в организме составляет: связанного - 1,0

мг; свободного - 0,001 мг при концентрации последнего в сыворотке крови 0,1 мкг/л.

Таким образом, концентрация свободной формы гормона очень незначительна по

отношению к связанной.

Механизм действия гормонов на уровне клеток-мишеней различен и сложен. В

соответствии с современными представлениями

все гормоны по механизму их действия на клетки-мишени можно разделить на две

группы. Одна группа гормонов управляет различными обменными процессами в клетке с

ее поверхности, как бы на расстоянии, поэтому данную группу можно назвать гормонами

«дистантного» (непрямого) действия. Сюда входят белковые и пептидные гормоны, факторы

роста, катехоламины, а также ряд других лигандов. Эти гормоны связываются на поверхности

клетки-мишени с соответствующим рецептором, что включает ряд биохимических процессов, приводящих к образованию вторичных посредников. Обычно это выражается в активации

ферментовэффекторов (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) и накоплении цАМФ, цГМФ или диацилглицерола и инозинтрифосфата. Вторичные посредники, в свою очередь, запускают последующую цепь процессов, важнейшими звеньями которых являются активация

протеинкиназ и фосфорилирование белковых субстратов. По такому механизму, в частности, катехоламины регулируют интенсивность гликогенолиза. Специфичность ответа клетки на тот или

иной гормон определяется специфичностью рецептора, который связывается только со своим

гормоном, а также природой специфических для клетки протеинкиназ и белковых субстратов.

Другая группа гормонов проникает в клетку, где оказывает свое действие. Эту группу

можно обозначить как группу гормонов «непосредственного» (прямого) действия.

Сюда входят андрогены, эстрогены, прогестины, кортикостероиды. Главным в действии

стероидных гормонов является активация или торможение того или иного гена, что

сопровождается усилением или угнетением образования соответствующего фермента.

Однако ряд эффектов осуществляется другими путями, не связанными с влиянием на

активность генов.

В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно выделить три звена.

Первое звено - связывание поступившего в клетку гормона с белком, находящимся в

цитоплазме и выполняющим роль специфического рецептора для данного гормона.

Второе звено - модификация комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта

модификация дает возможность осуществления третьего звена - проникновения стероида

в комплексе с рецепторами в ядро клетки и избирательного соединения со специфическим

участком хроматина.

Общий механизм влияния гормонов «непосредственного» действия можно

проиллюстрировать на примере глюкокортикоидов

Рис. 20-6.

Молекулярные механизмы действия глюкокортикостероидов (Г): ГР -

глюкокортикоидный рецептор; БТШ - белок теплового шока; Ко-акт. - коактиваторы; ПОЛ - полимераза; ГОЭ - гормонотвечающий элемент

(рис. 20-6). Гормон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими рецепторными

белками цитоплазмы - глюкокортикоидными рецепторами (ГР). Очевидно, связывается

неметаболизированный гормон, поскольку из стероидно-белкового комплекса удается выделить

глюкокортикоид как таковой. Об этом свидетельствует и тот факт, что метаболиты кортизола не

вызывают эффектов кортизола и конкурентно не угнетают его действия. Рецепторные белки

обладают высоким сродством к стероиду, выраженной специфичностью и малой емкостью.

Поэтому данный вид связывания называют специфическим. В зависимости от вида клеток

количество рецепторов колеблется от 3000 до 5000 на одну клетку. Сравнение различных тканей

одного вида животных показало, что связывание глюкокортикоида различно в разных тканях. Так, растворимая фракция клеток тимуса связывала в 3 раза больше триамсинолона, чем такие же

фракции из коры головного мозга и тестикул.

Глюкокортикоидные рецепторы относятся к суперсемейству стероид/ядерных

регуляторных протеинов, которые функционируют как лигандактивируемые факторы

транскрипции. В цитоплаз-

ме ГР в несвязанном с гормоном состоянии представляют собой гетерогенные комплексы, состоящие из собственно рецептора и связанных с ним по крайней мере четырех белков

теплового шока (БТШ). Роль последних заключается в поддержании конформации ГР в

состоянии, подходящем для связывания гормона и предупреждения транслокации

несвязанного с гормоном ГР в ядро. После связывания ГР с гормоном он освобождается

из комплекса с белками теплового шока и перемещается в ядро. Здесь

глюкокортикоидрецепторный комплекс превращается в димер и связывается в

регуляторной части соответствующего гена с определенным участком ДНК, называемым

гормонотвечающим элементом (ГОЭ). ГР-димер регулирует транскрипцию этого гена,

вызывая либо активацию транскрипции, либо ее угнетение. При снижении уровня

гормона и диссоциации гормонально-рецепторного комплекса в ядре ГР освобождается и

возвращается обратно в цитоплазму, где снова образует комплекс с белками теплового

шока.

Препараты глюкокортикоидных гормонов обычно применяют для подавления воспаления

при многих заболеваниях (аутоиммунные процессы, бронхиальная астма и др.).

Механизмы их антивоспалительного действия многообразны и реализуются через

изменение регуляции активности многих генов, кодирующих образование

провоспалительных цитокинов, ферментов и других продуктов, участвующих в развитии

воспаления. Так, глюкокортикоиды:

1) усиливают экспрессию генов, которые кодируют образование ферментов, оказывающих

угнетающее влияние на развитие воспаления (липокортин-1, нейтральная эндопептидаза в

эпителиальных клетках слизистой дыхательных путей разрушают тахикинины, лейкоцитарный

секретируемый ингибитор протеазы в слизистой дыхательных путей и др.);

2) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов

(интерлейкины-1-6, гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор,

фактор некроза опухоли и др.);

3) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование энзимов, способствующих

развитию воспаления (синтетаза оксида азота, индуцибельная изоформа циклоксигеназы-

2);

4) угнетают экспрессию генов, кодирующих образование молекул адгезии (ICAM-I) и

рецепторов для провоспалительных медиаторов (для вещества Р).

Одним из важных механизмов действия глюкокортикоидов является так называемое

пермиссивное действие. Оно означает, что некоторые метаболические эффекты гормонов

дистантного действия, о которых упоминалось выше, реализуются только в присутствии

физиологических концентраций глюкокортикоидов.

Все гормоны, циркулирующие в организме, метаболизируются и выводятся из него. В

основном метаболизм гормонов происходит в печени. Однако ряд гормонов

метаболизируется и в других тканях.

В организме для каждого гормона существует равновесие между его секрецией,