Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. - Страница 299

Гены, кодирующие синтез цитокинов и хемокинов, ассоциированных с Th2ответом

5q23–q31: ИЛ4, 13;

17q11.2–q21: ССхемокины

Гены, кодирующие рецепторы, ассоциированные с Th2ответом

11q13: ген β цепи высокоаффинного рецептора IgE

5q23–q31: гены β 2рецепторов

16p11.2–p12.1: гены рецептора ИЛ4

Гены, участвующие в распознавании антигенов

6 р21.1–p23: HLAD

7q35, 14q11: гены Тклеточных рецепторов (α/δ, β)

Гены, кодирующие синтез медиаторов воспаления

6 р21.1–p23: ФНОα

5q23–q31: ИЛ3, 5, 9; 5липоксигеназа

12q14–q 24.33: STAT6, SCF и др.

20p13: ADAM33

Вместе с тем имеются расхождения между результатами проведенных исследований. Они могут быть частично объяснены анализом различных фенотипов астмы, этническими различиями обследованных популяций и наличием ложноположительных взаимосвязей. Несмотря на это, были неоднократно выявлены несколько областей генома, касающихся развития БА: хромосомная область 5q31 - 33 [146, 147], 11q [148] и 12q [149, 150]. Однако следует отметить, что пока не существует необходимого числа исследований, которые бы повторяли эти результаты.

Один из возможных локусов, связанных с развитием астмы, локализован на 5-й хромосоме (5q23 - 31). Эта область содержит 14 генов, относящихся к БА, повышению уровня IgE [151, 152] и развитию бронхиальной гиперреактивности [151]. В области 5q23 - 31 локализуются гены ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5, ИЛ-9 и гены, кодирующие CD14 и бета₂-адренергические рецепторы. В нескольких исследованиях продемонстрирована их интегральная роль в патогенезе астмы, продукции иммуноглобулина Е и гиперсекреции слизи [153, 154].

В последние годы с помощью позиционного клонирования были выявлены новые гены, связанные с БА и атопией (ADAM-33, DPP10 и др.) [144].

Помимо генов, связанных с предрасположенностью к БА, изучаются гены, определяющие эффективность противоастматических препаратов. Установлен полиморфизм генов, кодирующих синтез бета₂-адренорецепторов. Вероятно, наибольшее значение имеет замена в них аминокислот в положении 16 (аргинина на глицин) и 27 (глутамина на глутамат). Показано, что гомозиготные гаплотипы Глутамин-16-Глутамин-16 или Аргинин-16-Аргинин-16 ассоциированы со снижением бронхопротективного действия бета₂-адреномиметиков и снижением контроля астмы при лечении сальметеролом и сальбутамолом [155 - 157]. Существуют также гены, регулирующие ответ пациентов на ГКС и антилейкотриеновые препараты [158].

Исследования, касающиеся генетических основ астмы, весьма многообещающи. Несмотря на последние успехи в изучении человеческой генетики, на многие вопросы еще только предстоит ответить. В настоящее время установлено, что большинство генетических факторов, определяющих болезнь, проявляется, взаимодействуя с окружающей средой и другими генами. Объяснение этих сложных механизмов позволит приблизиться к пониманию законов формирования астмы и, в соответствии с этим, развивать новые терапевтические подходы, учитывая индивидуальные особенности заболевания у каждого пациента.

type: dkli00185

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Астма - это хроническое воспаление дыхательных путей, в развитии которого принимают участие различные клетки и медиаторы [159, 160]. Воспалительный процесс в бронхах ассоциирован с бронхиальной гиперреактивностью и симптомами заболевания. Механизмы этой связи изучены недостаточно.

Клинические проявления астмы очень разнообразны, и степень участия различных клеток в развитии заболевания различна. Воспаление дыхательных путей является персистирующим, даже при эпизодических симптомах болезни. Вместе с тем взаимосвязь между тяжестью БА и интенсивностью воспаления до конца не установлена [161, 162]. Воспаление при астме распространяется на проксимальные и дистальные бронхи. У большинства больных оно также затрагивает верхние дыхательные пути, включая полость носа. Его патофизиологические эффекты наиболее отчетливо представлены в бронхах среднего калибра. Хроническое воспаление имеет место при всех клинических формах астмы (аллергической, неаллергической, аспириновой и др.) у пациентов любого возраста и пола. Это обосновывает необходимость лечения этого заболевания препаратами, обладающими противовоспалительным действием.

Воспаление характеризуется активацией тучных клеток, повышением количества активированных эозинофилов, увеличением числа Т-лимфоцитов - естественных киллеров, экспрессирующих инвариантный рецептор Т-клеток (iNKT-клетки) и Т-хелперов 2-го типа, которые освобождают медиаторы, способствующие проявлению симптомов. Структурные клетки бронхов, продуцируя воспалительные медиаторы, способствуют персистенции воспалительного процесса в дыхательных путях.

В бронхиальном дереве у больных астмой выявляются тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги и нейтрофилы (табл. 8-28).

Тучные клетки слизистой оболочки дыхательных путей высвобождают бронхоконстрикторные медиаторы (гистамин, цистениловые лейкотриены, простагландины D2) [163]. Эти клетки активируются как аллергенами через высокоаффинные IgE-рецепторы, так и осмотическими стимулами (этот механизм вызывает бронхоконстрикцию, индуцируемую физической нагрузкой). Установлено, что увеличение числа тучных клеток в гладкомышечной мускулатуре бронхов ассоциировано с бронхиальной гиперреактивностью [164].

Таблица 8-28. «Воспалительные» клетки и их роль в развитии БА

Тип клеток

Патофизиологическая роль

Тучные клетки

Секреция бронхоконстрикторных медиаторов (гистамин, цистениловые лейкотриены, простагландины D2)

Эозинофилы

Высвобождение основных протеинов, повреждающих эпителий.

Секреция факторов роста, участвующих в ремоделировании бронхиальной стенки

Тлимфоциты

Высвобождение цитокинов (ИЛ4, ИЛ5, ИЛ9, ИЛ13), способствующих развитию эозинофильного воспаления и продукции иммуноглобулина Е Влимфоцитами

Дендритные клетки

Захват аллергенов с поверхности бронхов и их перенос в региональные лимфатические узлы.

Стимуляция продукции Тхелперов 2го типа из их предшественников

Макрофаги

Высвобождение различных медиаторов воспаления и цитокинов

Нейтрофилы

Роль неясна. Количество нейтрофилов возрастает при тяжелой астме и у курящих больных. Увеличение их числа может быть следствием глюкокортикоидной терапии

Эозинофилы присутствуют в большом количестве в бронхах. Они секретируют основные протеины, которые могут повреждать эпителиальные клетки дыхательных путей. Эти клетки также способны высвобождать факторы роста и участвовать в развитии ремоделирования бронхиальной стенки [165].

Т-лимфоциты, присутствующие в значительном количестве в дыхательных путях, продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13, которые способствуют эозинофильному воспалению и продукции иммуноглобулина Е В-лимфоцитами [166]. Увеличение активности Т-хелперов 2-го типа может быть частично связано с уменьшением регуляторных Т-клеток, которые в норме подавляют Т-хелперы 2-го типа. Показано, что в бронхоальвеолярном лаваже у больных БА увеличено содержание iNKT-клеток, которые высвобождают большое количество ИЛ-4 и интерферона гамма. Предполагается, что они участвуют в развитии воспаления дыхательных путей [167].