Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. - Страница 418

---Илопрост - стабильный аналог простациклина, выпускают в формах для приема внутрь, внутривенного введения и аэрозоля для ингаляций. В Европе препарат рекомендован для лечения пациентов с ИЛГ III функционального класса, в Австралии и Новой Зеландии - III и IV функционального класса [1, 36].

---Трепростинил - трициклический бензидиновый аналог эпопростенола, используют внутривенно и подкожно. У пациентов с ИЛГ препарат обеспечивает существенное улучшение клинических симптомов и гемодинамических параметров, толерантности физических нагрузок [38]. В 2002 г. трепростинил был одобрен Администрацией по контролю пищевых продуктов и лекарст-венных препаратов США для лечения пациентов с ИЛГ II - IV функционального класса.

---Берапрост - первый стабильный аналог простациклина для применения внутрь, рекомендован для лечения пациентов с ИЛГ в Японии и Южной Корее [39].

Антагонисты рецепторов эндотелина

Эндотелин-1 (ЭТ-1) - пептид эндотелиального происхождения. Связывается с двумя типами рецепторов: тип А (ЭТА), локализующийся на гладкомышечных клетках, и тип В (ЭТВ), располагающийся на эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов гладкомышечных клеток вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТВ-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции оксида азота и освобождению простациклина. Исследования экспрессии ЭТ-1 в легочной ткани подтверждают его роль в патогенезе ЛГ, однако не установлено, является ли повышенная продукция ЭТ-1 причиной или следствием ЛГ [30]. Активацию системы эндотелина у пациентов с ЛГ считают обоснованием для использования антагонистов рецепторов эндотелина, блокирующих ЭТА-рецепторы или одновременно ЭТА- и ЭТВ-рецепторы.

Бозентан - первый препарат из класса антагонистов рецепторов эндотелина, блокирующий оба типа рецепторов и доказавший в рандомизированных исследованиях способность улучшать толерантность физических нагрузок, функциональный класс, гемодинамические и ЭхоКГ-параметры, у пациентов с ИЛГ [1, 33, 42, 43]. Препарат выбора для пациентов с непереносимостью простаноидов. Рекомендуемая доза бозентана составляет 62,5 - 125 мг 2 раза в день. Побочные эффекты: повышение активности аминотрансфераз, анемия, периферические отеки из-за задержки жидкости, что требует ежемесячного контроля общего и биохимического анализа крови. У женщин, принимающих бозентан, необходима адекватная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта. Существует мнение о том, что антагонисты рецепторов эндотелина могут вызвать тестикулярную атрофию и стерильность у мужчин. В настоящее время бозентан рекомендуют для лечения пациентов с ИЛГ III и IV функционального класса (по ВОЗ) в США, Канаде, странах Европы. Вскоре он будет рекомендован для лечения пациентов с ИЛГ в России.

За рубежом успешно внедрены в клиническую практику селективные антагонисты ЭТА-рецепторов: ситакзентан и амбризентан, улучшающие толерантность физических нагрузок, гемодинамические параметры, клинический исход [44, 45].

Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы-5

Оксид азота - мощный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения [46, 47]. Эндогенный оксид азота образуется из L-аргинина при помощи кальцийзависимой NO-синтазы. Проникая через альвеолярную мембрану, оксид азота попадает в гладкомышечные клетки артерий и артериол, повышая концентрацию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), запуская каскад реакций, в конечном счете приводящих к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Затем оксид азота поступает в системный кровоток, где инактивируется путем связывания с оксигемоглобином и образования метгемоглобина и нитратов.

Нарушение продукции оксида азота безусловно вовлекается в патогенез ИЛГ. Иммуногистохимические исследования показали снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы в клетках эндотелия больных ИЛГ. Оксид азота используют для оценки реактивности легочных сосудов и выявления больных, «отвечающих» на терапию вазодилататорами [47]. Острые пробы с ингаляционным оксидом азота позволяют с точностью до 90% предсказать эффект блокаторов медленных кальциевых каналов. Описаны случаи эффективного и безопасного применения длительных ингаляций оксида азота до 9 мес и 1,5 лет у пациентов с ИЛГ [30]. Образование оксида азота определяется многочисленными факторами: экспрессией гена NO-синтазы, уровнем активности NO-синтазы и фосфодиэстеразы, обеспечивающей регуляцию продукции цГМФ, постсинтетическим окислением оксида азота. Таким образом, для лечения ИЛГ возможно использовать субстрат для синтеза NO-L-аргинина, ингибиторов фосфодиэстеразы, а также генотерапии [33].

Силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы 5 типа, предотвращающий деградацию цГМФ, что обусловливает снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка. К настоящему времени уже накоплены данные, демонстрирующие хорошую переносимость и эффективность силденафила в дозе 25 - 75 мг 2 - 3 раза в день у пациентов с ИЛГ, в виде улучшения гемодинамики и толерантности физических нагрузок [1, 48]. Побочные эффекты (головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия) отмечают редко. Показан при неэффективности другой лекар-ственной терапии.

Комбинированная терапия

Использование комбинации препаратов, воздействующих на различные патофизиологические механизмы, при ИЛГ представляется рациональным подходом. Возможно одновременное назначение двух препаратов либо присоединение второго и третьего препарата к предшествующей терапии, оказавшейся недостаточно эффективной. У пациентов с ИЛГ II и III функционального класса в контролируемых исследованиях продемонстрирована эффективность комбинированной терапии бозентаном и эпопростенолом. По сравнению с монотерапией, отмечают тенденцию к выраженному улучшению гемодинамических показателей, однако комбинированная терапия сопровождается большим количеством нежелательных побочных эффектов [49].

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Предсердная септостомия

Создание небольшой перфорации в межпредсердной перегородке стали использовать для лечения пациентов с ИЛГ при наличии правожелудочковой недостаточности. Ретроспективный анализ показал, что вторичное открытие овального окна улучшает выживаемость пациентов по сравнению с теми, у кого межпредсердная перегородка была сохранена [1, 18, 50]. Создание шунта справа налево позволяет снизить среднее давление в правом предсердии, разгрузить правый желудочек, увеличить преднагрузку левого желудочка и, таким образом, сердечный выброс. В результате вмешательства наблюдают уменьшение синкопе, повышение толерантности физической нагрузки. Учитывая риск возникновения жизнеопасной артериальной гипоксемии и связанное с операцией увеличение летальности, предсердная септостомия используют при бесперспективности лекарственного лечения или как подготовительный этап перед трансплантацией легкого.

Трансплантация легких или комплекса «сердце - легкие»

У пациентов с ИЛГ проводят операцию трансплантации одного или обоих легких, комплекса «сердце - легкие» [51, 52]. В единственном проспективном неконтролируемом исследовании было показано, что 3- и 5-летняя выживаемость после проведенных трансплантаций одного или обоих легких, комплекса «сердце - легкие» у пациентов с ЛГ, в том числе ИЛГ, составила 55 и 45% соответственно [1, 33]. Результаты выживаемости после трансплантации одного или обоих легких у пациентов с ИЛГ практически одинаковы. Следовательно, в зависимости от клинической ситуации оправдано использование любого подхода. В большинстве центров предпочитают выполнять билатеральную трансплантацию легких в связи с меньшим числом послеоперационных осложнений.

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Galie N., Torbicki A., Barst R. et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension // Eur. Respir. J. 2004. V. 25. Р. 2243-2278.

2. Rich S. Primary pulmonary hypertension: executive summary / Evian, France: World Health Organization, 1998.